Противоопухолевый иммунный цикл

Айра Меллман, доктор наук, является членом Национальной академии наук и профессором Йельского университета в прошлом, получивший огромное число академических отличий.
Дэн Чен, доктор наук, является онкологом и бывшим сотрудником Медицинского института Говарда Хьюза, руководил клиникой метастатической меланомы при Онкологическом Центре в Стэнфордском университете.

Оба являются ведущими специалистами и авторитетами в области иммунной системы человека. И оба находятся в состоянии войны с общим врагом: раком.
 

“ Рак использует своего рода «клеточный камуфляж», заставляя иммунную систему рассматривать ее как нормальную клетку. Иммунотерапия рака стремится снять с нее этот камуфляж. ”


Иммунная система человека - это персонализированная машина для убийства, специализирующаяся на распознавании и нападении на что-либо «инородное» в организме, например вирусы, бактерии и даже собственные мутировавшие клетки. Это очень изящная и сложная система, разработанная методом проб и ошибок на протяжении генетической истории, и она прекрасно работает на протяжении 99,9999% времени.

Проблема заключается в оставшихся 0,0001%.

Рак - это, по сути, 0,0001%;  клетка, которая подверглась опасным мутациям, но которую иммунная система не может распознать или убить. В действительности, рак использует своего рода «клеточный камуфляж», заставляя иммунную систему рассматривать ее как нормальную клетку. Иммунотерапия рака стремится снять с нее этот камуфляж, чтобы иммунная система могла эффективно распознать, и целенаправленно уничтожить мутировавшие клетки, прежде чем они уничтожат нас.

Несмотря на то, что иммунотерапия рака является новейшим оружием в войне против болезни, эта концепция существует с начала 1900-х годов. Применение силы иммунной системы против рака обещало мощные, долговременные и надежные методы лечения и будущее, в котором опухоли можно вакцинировать и бороться с ними как с порезами или простудой. Но в течение большей части истории болезни, иммунотерапия рака не смогла выполнить это обещание.

«Сначала эта затея была задвинута в дальний угол, - Меллман объясняет. - С одной стороны потому, что в то время было мало известно об иммунной системе, с другой стороны из-за того, что проект был не очень хорошим с научной точки зрения».

«Мы предприняли небольшие шаги, - говорит Чен. - Мы верили, что ответ существует. Но разве всегда надо ждать 20 лет, прежде чем придумать действительно что-то полезное для пациентов? Никто на самом деле не мог сказать, когда случится настоящий прорыв».

На протяжении десятилетий иммунологи демонстрировали способность иммунной системы распознавать и убивать раковые клетки в лаборатории. Проблема была в том, что они не могли надежно перевести эти результаты на пациентов.

Картина начала меняться по мере того, как исследователи делали успехи в понимании лежащей в основе иммунной системы биологии и оттачивали ее на ряде факторов в микроокружении опухоли. Особенно перспективным оказался белок под названием PD-L1, который тормозил способность иммунной системы распознавать раковые клетки.

«Раньше приходилось постараться, чтобы увидеть что-то положительное, - говорит Чен. -Начинал спрашивать себя, не ошибаюсь ли я, веря в эту терапию? Но PD-L1 действительно изменил все".
 

“ Теперь у нас есть знания о том, какие пациенты будут восприимчивы к иммунотерапии рака. И для них результаты могут быть революционными. ”

        Дэн Чен, руководитель отдела франчайзинга иммунной терапии рака, Дженентек.


Новое ценное предположение

Работая в Йельском университете, в 2005 году Меллман писал о PD-L1 как о потенциальной цели. И Чен, еще до прихода в «Рош» в 2006 году, был убежден, что PD-L1 был главным кандидатом на «недостающее звено» для разблокировки иммунного ответа. Вскоре у Чена появилась возможность проверить эти подозрения в клинических исследованиях и в собственной онкологической практике.

«Иммунотерапия полностью отличается от любой другой терапии, - объясняет Чен, который по-прежнему работает в клинике в качестве стэнфордского онколога и поддерживает крепкую эмоциональную связь с пациентами. - Это имеет новое значение. На этой стадии, оно все еще не работает для каждого пациента. Возможно,  только у 10-20% возможно добиться длительного ответа. Однако сейчас у нас есть представление о том, какие пациенты будут восприимчивы. И для них результаты могут быть революционными».

«Когда у вас есть пациент с четвертой терминальной стадией рака, и вы можете вернуть его к жизни, к семье – не только на несколько месяцев, но на три, пять, десять лет – это очень много значит, - говорит Чен. - И если вы спросите пациента с терминальной стадией рака, чего он на самом деле хочет, это будет именно то, о чем мы говорим. Они хотят получить еще хотя бы два месяца. Но больше всего, они хотят вернуть свою жизнь».

Противоопухолевый иммунный цикл

С помощью иммунотерапии мы хотим запустить противоопухолевый иммунный цикл, не нанося вреда здоровым клеткам. Программа персонализированной иммунотерапии рака «Рош» включает более 20 молекул-кандидатов, нацеленных на четыре этапа цикла.

gene_slideshow1
  • Этап 1: мутации в раковых клетках вызывают высвобождение веществ, называемых «антигены», которые показывают, что раковые клетки отличаются от нормальных клеток. Это позволяет иммунной системе их распознать.
  • Этап 2: иммунные клетки, которые специализируются на поиске антигенов, представляют их Т-клеткам, расположенным в лимфатических узлах. Иммунотерапия может повысить иммунитет на этом и других этапах.
  • Этап 3: Т-клетки становятся «заряженными» или «активированными» этими чужеродными антигенами, с чего начинается иммунный ответ против раковых клеток.
  • Этап 4: активированные Т-клетки проходят через кровеносные сосуды в направлении расположения опухоли.
  • Этап 5: Т-клетки находят раковые клетки и «проникают» в опухоль, чтобы на нее напасть.
  • Этап 6: Т-клетки способны распознать чужеродные раковые клетки на основе антигенов, которые те высвободили ранее.
  • Этап 7: Т-клетки уничтожают раковые клетки, активируя ряд этапов, которые приводят к гибели клеток. Именно здесь иммунотерапия может воздействовать на PD-L1 или PD-1, повышая иммунитет.

Уничтожение раковых клеток высвобождает больше антигенов, и противоопухолевых иммунный цикл начинается снова.

Данное описание, сделанное в простой, детской форме, объясняет то, как иммунная система распознает и убивает раковую клетку. Меллман назвал его «противоопухолевым иммунным циклом». «Когда эти слова вышли из его уст, я понял, что именно такое название нам нужно» - сказал Чен.

Обещание выполнено

«Я не думаю, что в этом процессе было что-то творческое» - объясняет Меллман. - Но это был другой способ концептуализации работы, которую выполнили очень многие в этой области. Мы просто смогли связать вместе много действительно разрозненных мыслей и поняли, что все это вписывается в цикл! И они взаимодействуют друг с другом!»

Для Чена и Меллмана концептуальный прорыв заключался в видении биологии в качестве инструмента, который они могли бы использовать практически.

«У любого пациента цикл может потерпеть неудачу в любом из пунктов. И если мы сможем понять, что является точкой неудачи для любого пациента, тогда мы сможем понять, что мы должны сделать для этого пациента », - объяснил Меллман.

Достижения сейчас бегут вперед, изменяя ландшафт исследований и меняя перспективу противораковой иммунотерапии. Сегодня Меллман и Чен работают над более чем 20 различными исследуемыми препаратами, нацеленными на четыре разных этапа цикла. Это больше не наивная мечта двадцать лет назад – это здесь и сейчас.  И «сейчас» меняется быстро.