За пределами иммунного цикла

Исследователи компании «Рош» являются ведущими специалистами в области биологии иммунной системы и персонализированного подхода к лечению онкологических заболеваний.

Научное сообщество добилось больших успехов в понимании и лечении рака, со значительным увеличением показателя выживаемости при многих заболеваниях. С течением времени увеличиваются наши знания об опухолях и их взаимодействии с иммунной системой, однако, чем больше мы узнаем, тем больше возникает новых вопросов. Это проблема, с которой сталкиваются исследователи по всему миру, в том числе и в компании «Рош».

Иммунная система защищает нас от инфекций, что позволяет нам быть здоровыми. Ученые изучают пути активизации иммунной системы, чтобы она могла противостоять раку так же, как и инфекциям. Они также расширяют представления об иммунологии рака, чтобы установить новые мишени для воздействия. «Наша задача в «Рош» – найти способы, которые не только помогут нашей иммунной системе бороться с инфекциями, но смогут активизировать ее настолько, что она сможет бороться с раком», - объясняет Айра Меллман, доктор наук, вице-президент отделения иммунологии рака компании «Рош». - Наши исследования дали нам понимание и возможность сделать именно это». Недавно проведенные исследования в области иммунотерапии и иммунобиологии рака способствовали созданию двух инновационных подходов к лечению рака командами по исследованиям и разработкам компании «Рош».

«Один из этих многообещающих подходов состоит в возможности разделения всех видов рака, возникающего у человека, на три типа, в соответствии с иммунным профилем», - сказал доктор Айра Меллман, доктор наук, вице-президент отделения иммунологии рака компании "Рош". Считается, что понимание иммунного профиля позволит разработать методы лечения, обладающие высокой специфичностью. «Вторым подходом является разработанная мною и доктором Дэниэлем Ченом концепция противоопухолевого иммунного цикла, которая помогает описать характер взаимодействия опухоли с иммунной системой человека».

Иммунные фенотипы

Согласно представлениям специалистов компании «Рош», все виды рака у человека можно объединить в три группы по иммунному профилю в зависимости от их иммунного статуса, называемого иммунным фенотипом. Эти иммунные профили были названы «иммунными пустынями», «опухолями, исключающими иммунный ответ» и «воспалительными опухолями».

«Представляя эти фенотипы, мы имеем в виду армию клеток иммунной системы, известных также, как Т-лимфоциты»,- сказал доктор Меллман.1

Immune deserts

Иммунная пустыня

 

Профиль «иммунная пустыня» точно отражает свое название. В этом случае имеется опухоль, но отсутствует армия Т-лимфоцитов, которая могла бы ее атаковать. При этих опухолях полностью отсутствует иммунный ответ.

Immune-excluded tumours

Опухоли, исключающие иммунный ответ

 

 

 

Представьте, что армия Т-лимфоцитов готова к атаке, но не способна преодолеть стены или пересечь ров перед замком, чтобы провести эффективную атаку. Это означает, что иммунный ответ развивается, но Т-лимфоциты на могут проникнуть на территорию укреплений опухоли, которую называют микроокружение опухоли.

Inflamed tumours

Воспаленная опухоль

 

Когда опухоль воспаляется, появляется армия Т-лимфоцитов, готовых и способных атаковать рак внутри его микроокружения. Несмотря на наличие активного иммунного ответа внутри опухоли, возможно существование подавляющих факторов, препятствующих разрушению всех раковых клеток под действием данных факторов иммунной защиты. Данная ситуация может наблюдаться при меланоме, раке легких и раке мочевого пузыря.

 

 

Наличие представлений об этих трех иммунных фенотипах позволяет применять различные стратегии лечения, направленные на конкретные иммунобиологические характеристики опухоли, что обеспечит наиболее высокий шанс достижения ответа на лечение у конкретного пациента.
 

“ Теперь мы понимаем, что, используя эту жизненно важную информацию вместе с другим персонализированным подходом к лечению мы может оказывать еще более специфическое воздействие на конкретные иммунобиологические мишени. Этого мы добиваемся благодаря наличию представлений о семи этапах того, что мы называем противоопухолевым иммунным циклом, и целенаправленному воздействию на них. ”

        Доктор Меллман
 

Противоопухолевый иммунный цикл

Концепция противоопухолевого иммунного цикла помогает описать характер взаимодействия опухоли с иммунной системой человека. Каждый из семи этапов внутри цикла можно отнести к одному из трех иммунных фенотипов, как показано на рисунке ниже. Концепция цикла была разработана доктором Дэном Ченом и доктором Ирой Меллманом, и была впервые представлена в статье, описывающей результаты базового исследования, в журнале «Иммунитет» в 2013 г.2

Подробное описание этапов в цикле

step1 antigen release

Этап 1

Этап 1: Высвобождение опухолевых ангигенов

Цикл начинается с высвобождения антигена. Это процесс, во время которого раковые клетки погибают с последующим высвобождением антигенов. По существу антигены представляют собой белковые частицы погибших раковых клеток.

step2 antigen presentation

Этап 2

 

 

Этап 2:  Представление опухолевых антигенов

Следующим этапом в данном процессе является представление антигена. На этом этапе антигены могут быть захвачены антиген-представляющими клетками, которые затем переносят их в регионарные лимфатические узлы. Примером антиген представляющих клеток являются дендритные клетки.

step3 priming and activation

Этап 3

Этап 3: Прайминг и активация

На этапе 3 антиген-представляющие клетки представляют антигены Т-лимфоцитам, присутствующим в данной области ввиду наличия в ней раковых клеток. Важно отметить, что последовательность этих событий будет иметь место только в том случае, если иммунная система работает корректно и способна бороться с раком.

Практическим примером данного этапа является сигнальный путь OX40, представляющий собой один из способов взаимодействия иммунной системы с раком. В этом случае молекула OX40 связывается с рецепторами OX40 на Т-лимфоцитах (прайминг), после чего Т-лимфоциты активируются опухолью.

Считается, что стимуляция сигнального пути OX40 приводит к усилению противоопухолевого эффекта, который OX40 вызывает в микроокружении опухоли.

step4 t cell trafficking

Этап 4

 

Этап 4: Миграция Т-лимфоцитов

После активации на этапе 3 Т-лимфоциты попадают в кровеносное русло и циркулируют по всему организму в поиске опухолевых клеток.

step5 t cell infiltration

Этап 5

 

 

Этап 5: Инфильтрация Т-лимфоцитов в опухоль

После появления Т-лимфоцитов в месте локализации опухоли их задача состоит в инфильтрации опухоли. Инфильтрация опухоли означает выход из кровеносного сосуда и внедрение в микроокружение опухоли. По сути Т-лимфоциты разрушают стенку опухоли и внедряются внутрь.

step6 t cell recognition

Этап 6 

 

Этап 6:  Распознавание опухолевых клеток Т-лимфоцитами

Теперь Т-лимфоциты находятся в микроокружении опухоли. На этом этапе Т-лимфоциты становятся способными к специфическому распознаванию опухолевых клеток.

 

 

В этот момент вступает в действие другой сигнальный путь, который объясняет, каким образом иммунная система взаимодействует с раковой опухолью. Он носит название сигнального пути CEA/CD3. Этот сигнальный путь позволяет Т-лимфоцитам и опухолевым клеткам взаимодействовать друг с другом путем связывания белка CD3, экспрессируемого Т-лимфоцитами, с другим белком, CEA, экспрессируемым опухолевыми клетками. Это позволяет Т-лимфоцитам распознавать раковые клетки.

Считается также, что активность CEA/CD3 коррелирует с уровнем экспрессии CEA, демонстрируя более высокую активность против опухолевых клеток с высокой степенью экспрессией CEA.

step7 t cell killing

Этап 7

Этап 7: Уничтожение опухолевых клеток Т-лимфоцитами

Последним этапом в цикле является уничтожение опухолевых клеток Т-лимфоцитами. На этом этапе Т-лимфоциты, активированные против опухолевых клеток, способны уничтожать их. Этот важный этап имеет место тогда, когда активированный Т-лимфоцит распознал раковую клетку и на самом деле уничтожает ее.

Однако в иммунной системе существует множество подавляющих факторов, препятствующих уничтожению раковых клеток Т-лимфоцитами. Примерами таких подавляющих факторов являются TIGIT и PD-L1.

Фактор TIGIT обычно обнаруживается в Т-лимфоцитах вместе с другим белком, называемым CD226. Этот фактор связывается с белками на опухоли и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках. Эти белки называются рецепторами к полиовирусам (PVR). Это позволяет Т-лимфоцитам убивать опухолевые клетки. Фактор TIGIT, однако, подавляет фактор CD226 и связываться с PVR вместо него. Вытесняя CD226 с пути, TIGIT может препятствовать уничтожению раковых клеток Т-лимфоцитами.

PD-L1 может экспрессироваться в микроокружении опухоли при разных типах рака у человека, включая рак мочевого пузыря, рак легкого и трижды негативный рак молочной железы. PD-L1 взаимодействует с факторами PD-1 и B7.1, которые обнаруживаются на поверхности Т-лимфоцитов, из-за чего Т-лимфоциты неспособны эффективно распознавать, атаковать и уничтожать опухолевые клетки.

Итак, каким образом эти два инновационных подхода к лечению рака работают на практике?

Представьте, что у пациента имеется опухоль с характеристиками «иммунной пустыни». В этом случае не существует предшествующего иммунного ответа. Следовательно, у данного пациента наилучший ответ может быть получен на терапию, которая будет способствовать выработке активного иммунного ответа. Поэтому, наиболее эффективными будут методы лечения, действующие на этапе 1 (высвобождение антигена), 2 (презентация антигена) и 3 (прайминг и активация антигена) противоопухолевого иммунного цикла.

Изучение противоопухолевого иммунного цикла показывает, что существует более одного способа активизации иммунной системы; аналогичных результатов можно достичь при использовании других биологических инструментов. В настоящее время специалисты компании «Рош» работают над несколькими этапами в противоопухолевом иммунном цикле, о чем свидетельствует ряд препаратов, находящихся в стадии разработки. Путем ориентации на разные этапы в цикле специалисты компании «Рош» осуществляют комплексный подход к иммунотерапии рака и определяют, какие сочетания подходов будут наилучшим образом стимулировать иммунную систему для воздействия на конкретные виды рака.
 

“ Изучение противоопухолевого иммунного цикла открыло нам дорожную карту для поиска уникальных способов помощи иммунной системе, и наша задача состоит в поиске наиболее эффективных комбинаций. ”

        Джон Ким, специалист и руководитель группы компании «Рош».

Будущим для иммунотерапии рака может стать использование многочисленных способов активизации нашей иммунной системы. Приверженность к этим способам и дальнейшее накопление знаний в области иммунобиологии позволит специалистам компании «Рош» продолжить совершенствование методов лечения онкологических заболеваний.

О научных сотрудниках

Айра Меллман и Дэн Чен являются двумя ведущими специалистами, посвятившими свою жизнь усовершенствованию знаний в области онкологии. Сегодня они оба являются ведущими специалистами в области лечения и иммунотерапии рака.

Айра Меллман, доктор наук - вицепрезидент и специалист в области иммунологии рака компании «Рош», является ученым, членом Национальной Академии Наук, в прошлом - профессор Йельского университета.

Дэн Чен, доктор наук - директор по международным научным исследованиям в области иммунотерапии рака компании «Рош», является онкологом и специалистом медицинского института Ховарда Хьюза, основавшего клинику метастатический меланомы онкологического центра Стэнфордского университета.